Метаболизм железа
Железо играет одну из ключевых ролей в жизнеобеспечении клеток: связывает кислород и осуществляет его транспортировку гемоглобином и накопление миоглобином, принимает участие в росте и пролиферации клеток, является важнейшим кофактором митохондриальной дыхательной цепи, цикла Кребса, синтеза ДНК, синтеза гормонов, обладает антиоксидантным действием. Хотя железо является очень распространенным элементом в окружающей среде, его биодоступность очень низкая, поэтому организм использует железо очень рационально.
ДЕФИЦИТ И ИЗБЫТОК ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ.
Дефицит железа в организме человека является глобальной проблемой, от которой страдают более двух миллиардов человек во всем мире. Железодефицитная анемия является общенациональной проблемой здравоохранения многих стран. Распространенность латентного дефицита железа в странах Европы и в России составляет 30–40%, а в некоторых российских регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) достигает 50–60% . Распространенность дефицита железа зависит от возраста, пола, экологических и социально-экономических условий, наличия сопутствующих заболеваний. Железо является незаменимым микроэлементом, абсолютно необходимым для нормальной жизнедеятельности живых организмов.
В то же время железо потенциально токсично, и не существует пути регулируемого выведения, поэтому всасывание в кишечнике необходимо строго контролировать (Избыток железа отрицательно сказывается на состоянии микробиоты кишки. В работе T. Jaeggi и соавт. (2015) показано, что обогащение организма железом приводило к уменьшению количества Bifidobacteria, повышению Enterobacteriaceae и некоторых специфических энтеропатогенов (например, патогенной кишечной палочки), а также повышало уровень кальпротектина в фекалиях, что свидетельствует о воспалении кишечника). В связи с этим всегда вызывал интерес вопрос поддержания баланса железа в организме. При дефиците железа даже незначительная недостаточность может нарушить нормальное функционирование организма. Так, установлено, что при снижении уровня железа могут возникать кишечные инфекции из-за негативных влияний на состав кишечной микробиоты.
Основной причиной дефицита железа является отсутствие в рационе продуктов, богатых железом, или неспособность организма усваивать поступающее с пищей железо в силу приобретенных или генетических причин. Помимо этого причиной развития дефицита железа может быть:
- Особые периоды жизни и специфические состояния: интенсивный рост, подростковый возраст, беременность, лактация.
- Различные патологические состояния: кровопотери, хронические заболевания, травмы, нарушения всасывания и утилизации железа и т.д.
- Длительное донорство
- Неблагоприятные воздействия: избыточные физические нагрузки, вредные привычки
Дефицитом железа страдает около 40% населения развивающихся стран и около 10% жителей развитых стран.
Железо может поступать с продуктами питания, биологически активными добавками, а также в результате медицинских процедур, таких как переливание крови и/или эритроцитарных концентратов. Наибольшее значение имеет не источник железа, а тип получаемого железа и пути его усвоения.
МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА.
ДЕПО ЖЕЛЕЗА.
Диетическое железо присутствует в продуктах питания в одной из двух форм — в виде неорганического или гемового железа. Неорганическая форма доминирует в стандартном рационе и составляет около 90% от общего количества, присутствующего в пище. На гем приходится только 10% пищевого железа. Несмотря на относительно низкое участие в рационе, гем является высокобиодоступным источником железа, абсорбция которого значительно более эффективна, чем абсорбция неорганической формы, поскольку на него не влияют пищевые компоненты, которые отрицательно влияют на абсорбцию неорганической формы.
Содержание железа в организме взрослого человека составляет 3–5 г (∼ 45 мг/кг у женщин, ∼ 55 мг/кг у мужчин). Большая часть железа в организме человека связана с гемоглобином эритроцитов (~80%). Примерно 20–30% находится в виде ферритина и гемосидерина в гепатоцитах и макрофагах РЭС в качестве запасного железа. В то время как у взрослого мужчины запас железа составляет 0,5-0,2 г, у детей, подростков и женщин детородного возраста запас железа практически отсутствует. Небольшое количество остаточного железа в организме находится в форме миоглобина в мышцах или включено в ферменты. Количество железа, связанного с трансферрином, составляет около 3 мг, но этот отдел транспорта железа очень динамичен и меняется примерно 10 раз в течение суток.
Железо в организме хранится в печени, как в гепатоцитах, так и в клетках Купфера, в форме ферритина и гемосидерина. Когда клеточное железо превышает потребности, избыточное железо сохраняется в биодоступной форме в виде ферритина, который защищает клетки от потенциально токсичных реакций, катализируемых железом. Таким образом, ферритин выполняет двойную функцию: детоксикации и резервирования железа. Хотя большая часть ферритина используется для хранения железа внутри клеток, очень небольшое его количество поступает в кровообращение.
Другой формой запаса железа в клетке является гемосидерин, нерастворимый продукт неполного лизосомального распада ферритина. В условиях перегрузки железом гемосидерин становится преобладающим белком, запасающим железо. В физиологических условиях гемосидерин не является эффективным донором железа, но играет защитную роль.
ГОМЕОСТАЗ.
В биологии гомеостаз— это состояние устойчивых внутренних физических и химических условий , поддерживаемых живыми системами . Это состояние оптимального функционирования организма, которое включает в себя температура тела и баланс жидкости, которые удерживаются в определенных заранее установленных пределах (гомеостатический диапазон); pH внеклеточной жидкости, концентрацию ионов натрия , калия и кальция , а также уровень сахара в крови. Каждая из этих переменных контролируется одним или несколькими регуляторами или гомеостатическими механизмами, которые вместе поддерживают жизнь.
Гомеостаз железа поддерживается путем балансирования
поступления железа с его оборотом. Контроль уровня железа в организме является
критически важной частью многих аспектов здоровья и болезней человека. Для
человека железо одновременно необходимо организму и потенциально вредно. Установлено, что изменение
гомеостаза железа в организме может
влиять на содержание железа в просвете кишечника и, следовательно, на состав
кишечных бактерий. Как дефицит, так и
избыток железа имеют важное значение в плане дисбиоза микробиоты кишечника,
возникновения и развития воспаления и колоректального рака.
Рис. 1 Гомеостаз железа.
Нарушения гомеостаза железа являются одними из наиболее распространенных нарушений микроэлементов. Биодоступность железа очень низкая, и несмотря на низкую ежедневную потребность, дефицит железа является наиболее распространенным нарушением питания в мире. На противоположном конце спектра нарушений железа находятся заболевания, связанные с перегрузкой железом, которые представляют собой гетерогенную группу как наследственных, так и приобретенных заболеваний.
Гомеостаз железа осуществляется целым рядом белков и является уникальным процессом, демонстрирующим природную защиту организма от самого мощного окислителя — свободной молекулы железа. Основными железосвязывающими белками служат ферритин, трансферрин и лактоферрин. При избыточном депонировании железа ферритин теряет часть белка и превращается в нерастворимый гемосидерин.
Железо является важным микроэлементом практически для всех живых организмов из-за его важной роли в катализе окислительно-восстановительных реакций, а также в транспортировке и хранении кислорода. Многие организмы с системой кровообращения используют миоглобин для хранения запасов кислорода в скелетных мышцах и гемоглобин для доставки кислорода ко всем тканям тела. И в миоглобине, и в гемоглобине кислород связан с атомом железа в центре гемовой группы.
Общее содержание железа у взрослых здоровых людей составляет 3–4 г, из них более половины содержится в гемоглобине эритроцитов. Макрофаги непрерывно перерабатывают железо из старых эритроцитов и других стареющих клеток, возвращая его в динамический пул железа в плазме. Консервация эффективно ограничивает потери железа до небольшой доли от общего содержания (~ 1 мг/день) у детей, мужчин и женщин в постменопаузе. Беременные, кормящие и менструирующие женщины испытывают повышенную потерю железа из-за потребности в железе в ходе этих физиологических процессов. Негемовое железо транспортируется через плазму, связываясь с белком трансферрином, который ограничивает склонность железа катализировать образование активных форм кислорода. После импорта в клетки через рецепторы трансферрина железо сохраняется в ферритине. Большинство клеточных запасов железа находится в печени и селезенке.
Одним из факторов, определяющих всасывание железа, является рН содержимого толстой кишки. Например, микроорганизмы могут ферментировать галактоолигосахариды, что приводит к снижению рН в кишечнике и, следовательно, облегчает всасывание железа.
Жесткое регулирование потоков железа гарантирует, что железо доступно для развития эритроцитов, избегая при этом потенциальной токсичности избытка внеклеточного железа и ограничивая его доступность для инфекционных микроорганизмов. Перенос железа в организме контролируется гепсидином, единственным гомеостатическим гормоном, ответственным за регулирование как уровня железа в плазме, так и общего содержания железа в организме.
Гомеостаз железа достигается как на системном, так и на клеточном уровне. Перекрестные помехи между системным и клеточным метаболизмом железа являются ключом к определению уровня железа и соответствующей корректировке его абсорбции и рециркуляции.
- Системный гомеостаз желез.Системный гомеостаз железа, тщательно рассмотренный Ганцем и Неметом ( Ganz and Nemeth, 2012), поддерживается путем балансирования поступления, использования и потерь железа. Железо поставляется энтероцитами двенадцатиперстной кишки, которые поглощают пищевое железо из просвета кишечника, и ретикулоэндотелиальными макрофагами, которые забирают железо из старых эритроцитов и поставляют его в плазму. Поскольку потери железа не регулируются, гомеостаз железа в основном контролируется путем регулирования поступления железа. Системно это достигается главным образом за счет гормона гепсидина. Печень, особенно гепатоциты, играют важную роль в метаболизме железа. Гепатоциты являются наиболее распространенным типом клеток (около 80% массы печени) в печени, и гепатоциты также вносят наибольший вклад в общий метаболизм железа. Конечный эффект гепсидина на уровне гомеостаза железа в кишечнике заключается в снижении его поглощения из просвета кишечника и уменьшении транспорта из энтероцитов в кровь.
- Клеточный гомеостаз железа. Механизмы поглощения железа клетками различаются в зависимости от типа клеток и формы железа. Поскольку как клеточный дефицит железа, так и перегрузка железом губительны для клеток, необходимо строго контролировать поглощение, хранение, экспорт и клеточное распределение железа. Жесткая регуляция ассимиляции железа предотвращает избыток свободных внутриклеточных элементов, который может привести к окислительному стрессу и повреждению клеточных структур, таких как ДНК, белки и липидные мембраны, АФК. В то же время он обеспечивает достаточное количество железа для удовлетворения метаболических потребностей.
Рисунок 2. Регуляция клеточного железа. Внутриклеточный пул железа регулируется путем связывания IRP1 и IRP2 с IRE. IRP1 и IRP2 представляют собой РНК-связывающие белки, которые взаимодействуют с IRE, контролируя трансляцию белков, участвующих в метаболизме железа. IRP присутствуют либо в З'-UTR, либо в 5'-UTR целевой мРНК. Когда IRP связывается с одним IRE в 5'-UTR, трансляция мРНК подавляется. С другой стороны, связывание IRP с IRE на З'-UTR стабилизирует транскрипт и приводит к усилению трансляции мРНК. Иллюстрация была создана с помощью BioRender.com (по состоянию на 3 апреля 2021 г.).
Чувствительность к железу на клеточном уровне в непеченочных тканях, участвующих в системном транспорте железа и эритропоэзе, также может способствовать системному гомеостазу железа.
ТРАНСПОРТ ЖЕЛЕЗА.
- Внутриклеточный транспорт железа. Как только железо попадает в эпителиальные клетки кишечника через апикальную мембрану, оно может секвестрироваться в виде ферритина или транспортироваться в кровоток через базолатеральную мембрану. Поглощающие энтероциты выполняют свою функцию в течение двух суток, а затем попадают в просвет кишечника. Железо, которое не экспортируется из энтероцитов в плазму, теряется при отшелушивании кишечного эпителия. Таким образом, транспорт железа ферропортином через базолатеральную мембрану определяет, будет ли железо доставлено в кровоток или удалено из организма с помощью энтероцитов.
- Базолатеральный транспорт железа. Ферропортин является единственным известным экспортером железа. Этот экспортный белок присутствует во всех тканях, экспортирующих железо в плазму: базолатеральных мембранах энтероцитов двенадцатиперстной кишки, мембранах РЭС-макрофагов, гепатоцитах и плацентарных клетках.
- Транспорт железа в плазме. Плазменный отсек трансферрина функционирует как транзитный отсек, через который каждый день проходит около 20 мг железа. Принципы транспорта железа частично продиктованы его химическими свойствами. Связывание железа с трансферрином, основным переносчиком железа в крови, обеспечивает растворимость, снижает реактивность и, таким образом, обеспечивает безопасную и контролируемую доставку железа ко всем клеткам организма.
ВСАСЫВАНИЕ ЖЕЛЕЗА.
Рис. 3. Метаболизм железаВсасывание железа — очень сложный процесс, происходящий в двенадцатиперстной и верхних отделах тонкого кишечника, в этом процессе участвует ряд белков.
Было показано, что добавление мяса и сока к бобовым увеличивает доступность железа, поскольку овощи содержат белок и минеральные вещества, но ограничены в аскорбиновой кислоте. Наиболее низкий уровень усвоения железа отмечен в молоке из-за большого количества присутствующего в нем кальция. Для повышения усвоения железа беременным женщинам и детям следует употреблять продукты с максимальным содержанием аскорбиновой кислоты, но не одновременно с молоком.
- Всасывание негемового (неорганического) железа.Большая часть диетического неорганического железа находится в форме трехвалентного железа, и его сначала необходимо восстановить до двухвалентной формы. Двухвалентное железо затем транспортируется через мембрану в цитоплазму посредством белка переносчика. Некоторые исследования показали, что всасывание трехвалентного железа в двенадцатиперстной кишке происходит по отдельному, хотя и менее изученному пути. В то время как двухвалентное железо использует ДМТ-1, трехвалентное железо использует путь интегрин-мобилферрин (ИМТ), который транспортирует исключительно трехвалентное железо, а не другие металлы, имеющие питательное значение.
- Всасывание гемового железа. Гем является биологически важным железосодержащим соединением и ключевым источником пищевого железа. Исторически существовало сомнение в том, что гемовое железо может поглощаться энтероцитами, и только в 1955 году впервые было продемонстрировано поглощение гемового железа. Важность гемового железа объясняется высокой биодоступностью по сравнению с негемовым железом. Исследования показали, что неповрежденная часть гема поглощается кишечными энтероцитами через белок-переносчик гема (HCP1), транспортный белок, экспрессируемый на высоких уровнях в двенадцатиперстной кишке. Внутри клетки железо высвобождается из протопорфиринового кольца под действием гемоксигеназы (НО-1) и сходится с цитозольным пулом железа энтероцитов.
Наиболее широко признанным клиническим проявлением дефицита железа является анемия. Дефицит железа приводит к невозможности поддержания нормальной оксигенации тканей и гомеостаза организма. Поскольку железо из пищи усваивается в ограниченном количестве, медикаментозная терапия для пациентов с ЖДА является обязательной. Лечение препаратами железа должно быть длительным. Улучшение показателей крови еще не означает, что в организме восстановлен запас железа. После нормализации уровня Hb следует продолжить прием железа в течение 1–2 месяцев с уменьшением суточной дозы наполовину.
Выбор содержащего железо препарата является прерогативой врача. Имеется множество железосодержащих препаратов, соответствующих требованиям, призванным обеспечить наибольшую эффективность лечения. БАД ГЛОБИФЕР ФОРТЕ разрешен к применению в России (зарегистрирован 1.04.2022) для коррекции дефицита железа, в том числе при беременности и кормлении грудью. Дефицит железа зачастую вызван недостаточной абсорбцией железа с пищей, причем 50% случаев связано с дефицитом железа из за неправильного питания или плохого усвоения. Существует множество вариантов лечения недостаточности железа, в том числе пероральные производные железа, которые могут эффективно всасываться в кишечнике и в двенадцатиперстной кишке.
Важно! переизбыток железа для организма так же опасен, как и его недостаток, необходимо отдавать предпочтение препаратам, которые содержат низкодозированное железо.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
В заключение следует отметить, что как дефицит железа в организме, так и избыток железа одинаково небезопасны, и важно соблюдать баланс железа в организме. На отечественном фармацевтическом рынке появилась новая форма двухкомпонентное железо в таблетках, которая благодаря гемовому железу хорошо усваивается, избавляет от побочных эффектов и позволяет добиться эффекта с применением значительно меньших доз железа. Немаловажно, что препарат могут применять беременные и женщины в период лактации, имеющие высокий риск развития и усугубления анемии.
ЛИТЕРАТУРА.
1. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ
АНЕМИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. Под редакцией академика РАН, проф. А.Г.
Румянцева проф. И.Н. Захаровой
2. Iron metabolism: current facts and future directions. Leida Tandara and Ilza Salamunic.
3. Iron homeostasis and organismal aging. Rola S Zeidan, Sung Min Han , Christiaan Leeuwenburgh, Rui Xiao
3. Mechanisms of heme iron absorption: Current questions and controversies. Adrian R West and Phillip S Oates
4. Iron homeostasis and nutritional iron deficiency. Elizabeth C Theil
5. Liver iron sensing and body iron homeostasis. Chia-Yu Wang, Jodie L Babitt
6. The role of iron homeostasis in remodeling immune function and regulating inflammatory disease. Qingdian Mu, Liyun Chen, Xiaotong Gao, Shuying Shen, Wenjing Sheng, Junxia Min, Fudi Wang
7. Overview of Iron Metabolism in Health and Disease. Som Dev and Jodie L. Babitt
ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ
