Гормон окситоцин: микробы и здоровое долголетие (часть 2)

Аннотация

Показано, что микробиом играет важную роль в здоровье человека. Недавние исследования на мышах показывают, что кишечные микробы стимулируют нейропептид хозяина окситоцин и иммунную физиологию в парадигме «разум-тело» с различными эффектами, улучшая системную способность заживления ран. Окситоцин наиболее известен своей ролью в репродукции и иммунитете, но в последнее время он участвует в ожирении, человеческих связях и доверии. Микробное перепрограммирование окситоцина хозяина может дать далеко идущие преимущества в физическом, психическом и социальном здоровье для здорового долголетия.

Вступление

Потенциал микробиома для оптимизации здоровья млекопитающих признается только сейчас [1-4]. В серии недавних рукописей, Poutahidis et al. было показано, что модельные кишечные микроорганизмы могут стимулировать гормоны хозяина и иммунитет для улучшения способности к заживлению ран [5], ингибировать ожирение [6] и поддерживать репродуктивные функции [7]. Хотя микробный путь стимуляции выработки окситоцина не имеет прецедентов, было показано, что союзы между кишечными микробами и CD4+ регуляторными Т-лимфоцитами влияют на различные воспалительные процессы, включая отложение жира в организме [8]. Действительно, употребление очищенных пробиотических микробов снижает риск ожирения у людей [9]. Существенная косвенная поддержка также существует в научных и эпидемиологических исследованиях, связывающих микробы с системным здоровьем [1-4, 10-22]. Несмотря на огромный потенциал для улучшения качества жизни, экзогенное введение плюрипотентных гормонов, таких как окситоцин, оказывалось затруднительным. Полезные микробы могут преодолеть это и, как следствие, иметь далеко идущие потенциальные преимущества для физического, психического и социального здоровья человека.

Пробиотические микробы стимулируют положительную иммунную толерантность

Широко признано, что альянс между кишечными микробами и CD4+ регуляторными T (Treg) -лимфоцитами резко влияет на результаты для здоровья всего тела [8,11,23-26]. Иммунная толерантность предотвращает чрезмерную реакцию на собственные факторы или факторы окружающей среды, которые в противном случае вызывают неблагоприятный воспалительный ответ. Толерантность передается подмножеством CD4+лимфоцитов, а именно Treg-клетками, которые служат для ослабления пагубных воспалительных реакций. Таким образом, повышенная способность к иммунной толерантности помогает организму восстановиться после травмы, по крайней мере, частично за счет быстрого устранения повреждающего хронического воспаления в форме нейтрофилов и тучных клеток [6,27]. Недавно было обнаружено, что добавление перорального очищенного пробиотического модельного организма Lactobacillus reuteri(LR) приводило к полной реэпителизации раны за половину времени, необходимого для необработанного контроля, окситоцин-зависимым образом, оставляя впоследствии только минимальную рубцовую ткань [5]. Точно так же кормление LR индуцировало иммунную толерантность и уменьшало бремя рака молочной железы на моделях мышей [28]. Параллели между заживлением ран и раком логичны, поскольку «рак - это незаживающая рана» [29]. Тот факт, что окситоцин усиливает экспрессию гамма-интерферона (IFN-γ) с жестко контролируемым иммунитетом, может помочь объяснить полезную роль в защите от рака [5,30-32].

Существенное понимание механизма было получено из наблюдения, что клеточного переноса высокоочищенных клеток иммунной толерантности, CD4+CD25+Foxp3+Treg-клеток, было достаточно для воссоздания индуцированного микробами усиления заживления ран [5]. Было обнаружено, что трансплантируемые Treg-клетки в достаточной степени снижают увеличение веса, связанное с возрастом [6], и бремя рака [28]. На моделях мышей эффективность индуцированного микробами Treg зависела от присутствия нейропептидного гормона окситоцина [5]. Это говорит о том, что съедобные микробы могут быть использованы профилактически или терапевтически, чтобы вызвать резкие гормональные и иммунные изменения у животных-хозяев. Заманчиво экстраполировать эти данные на мышей, чтобы охватить более широкую микробную экологию. Однако многие недавние открытия взаимодействия микроба и хозяина еще предстоит доказать на людях.

Микробы повышают регуляцию нейропептидного гормона окситоцина с улучшенной способностью к заживлению ран

Окситоцин - это нейропептидный гормон, который играет фундаментальную роль в социальной связи и размножении млекопитающих. В дополнение к ключевым физиологическим ролям в родах и уходе за больными, в настоящее время он широко признается в метаболизме, иммунной системе, а также в функциях центральной нервной системы (ЦНС), таких как социальная память и привязанность, сексуальное поведение, агрессия, человеческие связи и доверие, способность к обучению, креативность, тревожность, пищевое поведение и познание боли, как у мужчин, так и у женщин [17-22,30,31,33]. Недавно было обнаружено, что окситоцин является неотъемлемой частью индуцированных микробами иммунных преимуществ в процессе заживления ран по пути, опосредованному блуждающим нервом [5]. Способность эффективно заживлять раны варьируется от восстановления после незначительных травм до диабета и некоторых видов рака [2,3,10-12], что в совокупности способствует более здоровому старению.

Недавнее открытие, что кишечные микробы могут стимулировать окситоцин для улучшения заживления ран и здорового долголетия [5], основывается на прочном фундаменте науки. Недавно было показано, что окситоцин уменьшает изнурительные состояния и саркопению у стареющих животных, что приводит к более прочной скелетной мускулатуре [34]. Окситоцин также недавно приобрел тягу как ключевая молекула не только в общем балансе иммунной системы и здоровье, но и в чувствах социального благополучия, любви, духовности и удовлетворяющего жизненного опыта. Известно, что такие социальные связи улучшают процессы заживления ран у человека [35].

Наконец, окситоцин также увеличивает щедрость и эмпатию [17-22], способствуя не только более долгой жизни, но и опыту более осмысленной жизни.

Заживление ран, окситоцин и связь между разумом и телом

Человеческая цивилизация уже давно постулирует психологическое благополучие и связь разума и тела как основу здорового старения. Свобода от болезней на протяжении всей жизни основана на способности хозяина эффективно реагировать на травмы, инфекционные агенты и социальный стресс, при этом гомеостатический баланс всего организма приводит к минимальной патологии [36-39]. Открытие того, что полезные бактерии улучшают восстановление после повреждения тканей, объединяет окситоцин и иммунную толерантность в связь между разумом и телом (рис. 1) [5]. Это состоит из эффектов, посредством которых окситоцин усиливает иммунную толерантность, предотвращая чрезмерную реактивность к себе или факторам окружающей среды, которые в противном случае вызывают неблагоприятную воспалительную реакцию. Толерантность передается подмножеством CD4+ лимфоцитов, а именно Т-регуляторными (Treg) клетками, которые служат для подавления вредных воспалительных реакций. Повышенная способность к иммунной толерантности в присутствии окситоцина у мышей способствует заживлению их кожных ран, по крайней мере частично за счет быстрого клиренса (уменьшения) нейтрофилов и хронического воспаления [5, 27]. Хотя это чрезмерно упрощает сложный процесс, было установлено, что окситоцин активирует IFN-γ, вызывая устойчивый, но строго регулируемый интегральный иммунитет для хорошего здоровья [5,30-32]. Сумма этого обеспечивает реэпителизацию (заживление ран) за половину времени, необходимого для необработанного контроля, после чего остается только минимальная рубцовая ткань [6].

Это то, из чего сделаны млекопитающие: симбиотические микробы, иммунная толерантность и окситоцин.

Хорошо известно, что связь между микробом и гормоном начинается еще до рождения. У здоровых млекопитающих микробы стимулируют иммунную толерантность с помощью половых стероидных гормонов, окситоцина и интерлейкина (IL)-10, чтобы поддерживать длительную плацентарную беременность [40]. При рождении окситоцин одновременно активирует экспрессию IFN-γ и CD25, устанавливая механизм иммунного распознавания «свой» против «чужого» [30–32]. В более позднем возрасте этот же обмен окситоцином поддерживает иммунный и покровный гомеостаз, смещая иммунную систему в сторону IL-10 и IFN-γ, и, следовательно, сводя к минимуму вредные системные эффекты IL-6 и IL-17, которые ускоряют заболеваемость и преждевременную смерть [6]. Окситоцин также регулирует передачу сигналов нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе [41], обеспечивая благоприятное вознаграждение за настроение [16] для социального и полного удовлетворения. Новые данные связывают окситоцин с ожирением, жировым обменом [42,43] [6], костно-мышечной системой [34] и иммунной системой [5,30,31,33], подтверждая его роль в качестве глобального регулирующего гормона.

Рисунок 1. Кишечные микробы стимулируют гормональную и иммунную сигнализацию для здорового долголетия.

Здоровое старение обычно связано со способностью хозяина реагировать на повреждение тканей с эффективным гомеостатическим балансом и минимальной патологией. Эффективное восстановление травмы и пожизненное хорошее здоровье регулируются гипоталамическими гормонами (например, окситоцином), интегрированными с периферическими эндокринными железами (например, корой надпочечников, щитовидной железой и гонадами) в сочетании с системной иммунной системой. Недавно было обнаружено, что полезные кишечные микробы стимулируют окситоцин, который регулирует экспрессию интерферона (IFN)-γ и CD25 для иммунной толерантности трансплантируемым способом. Вместе это предотвращает чрезмерную реактивность на себя или факторы окружающей среды, которые в противном случае приводят к преждевременной смерти.

Эти разнообразные фенотипы, вызванные пробиотическими микробами, оказывают перинатальное воздействие, которое может распространяться на поколения. Окситоцин, например, обратно связан с послеродовой депрессией и материнским пренебрежением у женщин [44]. Хотя окситоцин способствует сотрудничеству внутри родственных групп, он способствует агрессии по отношению к конкурентам [45]. Эти взаимосвязанные роли окситоцина могут влиять на процесс естественного отбора в пользу сложных социальных организаций, необходимых для взаимного эволюционного успеха. Благодаря действию гормонов, вызванных микробами, таких как окситоцин, кишечные бактерии могут влиять на наши желания и идентичность как людей.

Использование микробов для здорового долголетия.

В зрелом возрасте эти микроорганизмы стимулируют иммунную толерантность и гипоталамо-гипофизарную ось, чтобы улучшить физическую форму хозяина и уменьшить нарушения старения. Особенности, характерные для превосходной физической формы и молодости, включают гиперактивность слизистой оболочки и фолликулярный анагенез [46]. Все это хорошо обосновано с эволюционной точки зрения, поскольку симбиотические микробы совместно эволюционировали с млекопитающими, используя иммунитет хозяина и эндокринологию для взаимной выгоды [46,47]. В периоды фертильности иммунные и гормональные эффекты пробиотических организмов доминируют во взаимодействии с окружающей средой и способствуют выживанию хозяина и репродуктивному успеху [46]. Повышенная иммунная толерантность к пробиотикам позволяет пролонгировать плацентарную беременность [40], в то время как гиперацидная слизь подавляет патогены, которые в противном случае препятствуют здоровью желудочно-кишечного тракта, оплодотворению и беременности. Нарушение этого естественного симбиотического цикла с помощью навязчивых практик социальной гигиены приводит к недостаточному уровню IL-10 в слизистой оболочке [24,25], способствуя иммунной дисрегуляции с повышенным риском преждевременной смерти. При благоприятных же условиях, эти пробиотические бактерии затем передаются от матери к наивному потомству во время вагинальных родов и кормления грудью, придавая эволюционный успех как симбиотическим бактериям, так и их хозяевам-млекопитающим.

В заключение следует отметить, что пероральные микробы могут уменьшить нарушения старения и придать здоровую жизнестойкость, типичную для гораздо более молодых людей [5,7,46], обеспечивая психологические и физиологические основы здорового долголетия. На доклинических моделях было показано, что микробы снижают увеличение веса, связанное с возрастом [6], и бремя рака [28], которое способствует преждевременному старению. Поддающиеся количественной оценке преимущества в способности заживления ран напрямую отражаются почти на всех аспектах традиционного здоровья и медицины [42,48], одновременно объединяя сети социальной поддержки с улучшенным лечением травм для здоровой и осмысленной жизни [49]. С практической точки зрения, эта связь между микробом, эндокринной и иммунной системой может снизить количество госпитализаций, улучшить заживление, снизить риск некоторых видов рака и обеспечить хорошее самочувствие и активное участие в жизни общества на протяжении всей жизни. Точно неизвестно, будут ли результаты, полученные на моделях животных, применяться непосредственно к людям. Тем не менее, народы по всему миру выращивали и потребляли аналогичные пищевые организмы в ферментированных напитках и активных йогуртовых напитках в течение тысяч лет, поддерживая популяционный подход с низким уровнем риска для долгой, здоровой и полноценной жизни.

Литература

Gordon J (2012) Honor thy gut symbionts redux. Science 336: 1251-1253.
Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R (2012) The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell 148: 1258-1270.
Shanahan F (2012) The gut microbiota-a clinical perspective on lessons learned. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 9: 609-614.
Young VB (2012) The intestinal microbiota in health and disease. Curr Opin Gastroenterol 28: 63-69.
Poutahidis T, Kearney SM, Levkovich T, Qi P, Varian BJ, et al. (2013) Microbial symbionts accelerate wound healing via the neuropeptide hormone oxytocin. PLoS One 8: e78898.
Poutahidis T, Kleinewietfeld M, Smillie C, Levkovich T, Perrotta A, et al. (2013) Microbial reprogramming inhibits Western diet-associated obesity. PLoS One 8: e68596.
Poutahidis T, Springer A, Levkovich T, Qi P, Varian BJ, et al. (2014) Probiotic microbes sustain youthful serum testosterone levels and testicular size in aging mice. PLoS One 9: e84877.
Belkaid Y, Hand TW (2014) Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 157: 121-141.
Sanchez M, Darimont C, Drapeau V, Emady-Azar S, Lepage M, et al. (2014) Effect of Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 supplementation on weight loss and maintenance in obese men and women. Br J Nutr 111: 1507-1519.
Rao VP, Poutahidis T, Ge Z, Nambiar PR, Boussahmain C, et al. (2006) Innate immune inflammatory response against enteric bacteria Helicobacter hepaticus induces mammary adenocarcinoma in mice. Cancer Res 66: 7395-7400.
Rao VP, Poutahidis T, Fox JG, Erdman SE (2007) Breast cancer: should gastrointestinal bacteria be on our radar screen? Cancer Res 67: 847-850.
Scanlan PD, Shanahan F, Clune Y, Collins JK, O'Sullivan GC, et al. (2008) Culture-independent analysis of the gut microbiota in colorectal cancer and polyposis. Environ Microbiol 10: 789-798.
Cryan JF, Dinan TG (2012) Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci 13: 701-712.
Foster JA, McVey Neufeld KA (2013) Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci 36: 305-312.
Davari S, Talaei SA, Alaei H, Salami M (2013) Probiotics treatment improves diabetes-induced impairment of synaptic activity and cognitive function: behavioral and electrophysiological proofs for microbiome-gutbrain axis. Neuroscience 240: 287-296.
Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, et al. (2011) Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 16050-16055.
Gimpl G, Fahrenholz F (2001) The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiol Rev 81: 629-683.
Wismer Fries AB, Ziegler TE, Kurian JR, Jacoris S, Pollak SD (2005) Early experience in humans is associated with changes in neuropeptides critical for regulating social behavior. Proc Natl Acad Sci U S A 102:17237-17240.
Lim MM, Young LJ (2006) Neuropeptidergic regulation of affiliative behavior and social bonding in animals. Horm Behav 50: 506-517.
Donaldson ZR, Young LJ (2008) Oxytocin, vasopressin, and the neurogenetics of sociality. Science 322: 900-904.
Lee HJ, Macbeth AH, Pagani JH, Young WS 3rd (2009) Oxytocin: the great facilitator of life. Prog Neurobiol 88: 127-151.
Meyer-Lindenberg A, Domes G, Kirsch P, Heinrichs M (2011) Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine. Nat Rev Neurosci 12: 524-538.
Lee YK, Mukasa R, Hatton RD, Weaver CT (2009) Developmental plasticity of Th17 and Treg cells. Curr Opin Immunol 21: 274-280.
Rook GA (2009) Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis: the broader implications of the hygiene hypothesis. Immunology 126: 3-11.
Rook GA, Dalgleish A (2011) Infection, immunoregulation, and cancer. Immunol Rev 240: 141-159.
Erdman SE, Rao VP, Olipitz W, Taylor CL, Jackson EA, et al. (2010) Unifying roles for regulatory T cells and inflammation in cancer. Int J Cancer 126: 1651-1665.
Costa RA, Ruiz-de-Souza V, Azevedo GM Jr, Gava E, Kitten GT, et al. (2011) Indirect effects of oral tolerance improve wound healing in skin. Wound Repair Regen 19: 487-497.
Lakritz JR, Poutahidis T, Levkovich T, Varian BJ, Ibrahim YM, et al. (2014) Beneficial bacteria stimulate host immune cells to counteract dietary and genetic predisposition to mammary cancer in mice. Int J Cancer 135: 529-540.
Dvorak HF (1986) Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med 315: 1650-1659.
Macciò A, Madeddu C, Chessa P, Panzone F, Lissoni P, et al. (2010) Oxytocin both increases proliferative response of peripheral blood lymphomonocytes to phytohemagglutinin and reverses immunosuppressive estrogen activity. In Vivo 24: 157-163.
Johnson HM, Torres BA (1985) Regulation of lymphokine production by arginine vasopressin and oxytocin: modulation of lymphocyte functions by neurohypophyseal hormones. J Immunol 135(2 Suppl): 773s-775s.
Ndiaye K, Poole DH, Pate JL (2008) Expression and regulation of functional oxytocin receptors in bovine T lymphocytes. Biol Reprod 78: 786-793.
Barnard A, Layton D, Hince M, Sakkal S, Bernard C, et al. (2008) Impact of the neuroendocrine system on thymus and bone marrow function. Neuroimmunomodulation 15: 7-18.
Elabd C, Cousin W, Upadhyayula P, Chen RY, Chooljian MS, et al. (2014) Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration. Nat Commun 5: 4082.
Gouin JP, Kiecolt-Glaser JK (2012) The impact of psychological stress on wound healing: methods and mechanisms. Crit Care Nurs Clin North Am 24: 201-213.
Fabris N (1991) Neuroendocrine-immune interactions: a theoretical approach to aging. Arch Gerontol Geriatr 12: 219-230.
De la Fuente M (2002) Effects of antioxidants on immune system ageing. Eur J Clin Nutr 56 Suppl 3: S5-8.
Kowald A, Kirkwood TB (1996) A network theory of ageing: the interactions of defective mitochondria, aberrant proteins, free radicals and scavengers in the ageing process. Mutat Res 316:209-236.
Tosato M, Zamboni V, Ferrini A, Cesari M (2007) The aging process and potential interventions to extend life expectancy. Clin Interv Aging 2: 401-412.
Josefowicz SZ, Lu LF, Rudensky AY (2012) Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu Rev Immunol 30: 531-564.
Tyzio R, Cossart R, Khalilov I, Minlebaev M, Hübner CA, et al. (2006) Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery. Science 314: 1788-1792.
Camerino C (2009) Low sympathetic tone and obese phenotype in oxytocin-deficient mice. Obesity (Silver Spring) 17: 980-984.
Ho JM, Blevins JE (2013) Coming full circle: contributions of central and peripheral oxytocin actions to energy balance. Endocrinology 154:589-596.
Skrundz M, Bolten M, Nast I, Hellhammer DH, Meinlschmidt G (2011) Plasma oxytocin concentration during pregnancy is associated with development of postpartum depression. Neuropsychopharmacology 36:1886-1893.
De Dreu CK, Greer LL, Handgraaf MJ, Shalvi S, Van Kleef GA, et al. (2010) The neuropeptide oxytocin regulates parochial altruism in intergroup conflict among humans. Science 328: 1408-1411.
Levkovich T, Poutahidis T, Smillie C, Varian BJ, Ibrahim YM, et al. (2013) Probiotic bacteria induce a 'glow of health'. PLoS One 8: e53867.
Erdman SE, Poutahidis T2 (2014) Probiotic 'glow of health': it's more than skin deep. Benef Microbes 5: 109-119.
Andari E, Duhamel JR, Zalla T, Herbrecht E, Leboyer M, et al. (2010) Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 4389-4394.
Detillion CE, Craft TK, Glasper ER, Prendergast BJ, DeVries AC (2004) Social facilitation of wound healing. Psychoneuroendocrinology 29:1004-1011.

Материал с сайта propionix.ru

0 комментариев